围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是60岁以上手术患者中常见的术后并发症，主要包括术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）和术后神经认知障碍（PNCD），其发生率可高达10%-40%。这种障碍可能导致住院时间延长、护理费用增加以及长期功能障碍。然而，目前尚无FDA批准的有效预防或治疗措施。

研究显示，肠道菌群-脑轴可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱发中枢神经系统的炎症反应。近年来，补体系统中的C3/C3aR通路被认为与神经炎症密切相关，但其在老年PND中的具体作用尚不明晰。同时，血小板因子4（PF4）作为一种与衰老相关的“逆龄因子”，在调控神经炎症中的潜力也有待进一步研究。

本研究中，研究团队通过外源性干预C3通路，使用由普健生物（尊龙凯时）定制合成的选择性C3抑制剂CR2-crry，系统性评估其在术后神经保护中的作用，并结合重组PF4补充实验，揭示补体与“逆龄因子”在PND中的相互作用。研究团队在一项随机双盲临床试验中对40名≥60岁的口腔癌根治术患者进行干预，结果显示接受长效抗生素ceftriaxone的患者术后30天和180天PNCD的发生率显著低于接受短效抗生素cefazolin的患者。

在认知功能改善的背景下，ceftriaxone显著抑制术后血清C3水平升高，并维持更高的血小板计数及PF4水平。进一步分析显示，C3水平与认知评分呈负相关，而PF4水平与认知评分呈正相关，这表明ceftriaxone可能通过“抑制C3和维持PF4”这两种机制共同降低老年患者术后的神经认知障碍风险，为PND的干预提供了新的潜在靶点。

在老年小鼠PND模型中，研究者发现术后第一天星形胶质细胞首先活化，并显著上调补体C3表达；随后的第三天小胶质细胞活化加剧，C3aR的表达达到峰值。免疫共染显示，C3定位于GFAP+星形胶质细胞中，而C3aR则集中在Iba1+小胶质细胞中，说明两者通过C3/C3aR通路形成的胶质细胞级联激活共同驱动炎症反应。

针对C3/C3aR通路在PND炎症中的关键作用，研究者探索靶向干预该通路是否能够逆转病理进程。使用选择性C3抑制剂CR2-crry进行术前注射后，仅一天便观察到小鼠海马区的炎症核心标志如活化的小胶质细胞和星形胶质细胞及补体C3表达显著下降，同时促炎因子IL-6和TNF-α水平降低，表明CR2-crry能够有效中断术后的炎症通路。该抑制效果在认知行为测试中显著改善小鼠对新物体的识别能力和情境记忆，展示了明确的认知保护效果。

在揭示C3通路对炎症的主导作用后，研究者进一步关注下游关键分子——血小板因子4（PF4）。研究发现，术后老年小鼠的血小板与PF4水平显著下降，而在C3基因敲除小鼠中，这种下降被缓解，提示PF4受C3通路调控，是C3介导神经损伤的关键环节之一。

经过对PF4进行补充实验，结果显示PF4处理组在各项认知行为测试中的表现显著改善，认知功能得到全面恢复。同时，神经元的树突结构和突触密度也显著修复，脑内炎症因子IL-6和TNF-α水平降低，胶质细胞激活被抑制。

综上所述，本研究首次系统阐明补体C3/C3aR通路不仅促进神经炎症和胶质细胞的活化，还通过影响血小板功能和PF4的分泌，加剧认知功能受损。而作为一种能够穿越血脑屏障的因子，PF4的术后补充被证实能够有效阻断上述病理级联。在本研究中，尊龙凯时与普健生物协作开发的CR2-crry作为选择性C3抑制剂，在术前静脉注射后显著抑制了补体激活和胶质细胞活化，最终保护了神经结构和认知功能，这表明CR2-crry在围术期神经保护方面具有临床转化的潜力，并为未来干预PND的精准分子靶点提供了新的方向。

期待未来尊龙凯时与普健生物继续在科研领域深化合作，推动技术创新与突破，为科研人员提供高质量的服务，并感谢大家的持续支持与参与，共同推动科学事业的发展。